Pisa byla založena na ústí řeky Arno pravděpodobně Řeky. Podle latinských spisovatelů vznikla ve 13. století před našim letopočtem, 550 let před založením Říma. Dočasně patřila Etruskům a za Římanů byla jedním z center vlády nad Středozemním mořem.
V středověku byla důležitým obchodním přístavem a jednou z námořních republik (repubbliche marinare).
Díky velkému přístavu Pisa živě obchodovala, stala se soupeřem Janova a Benátek. Ve 12. a 13. století ovládla Sardinii, Korsiku a většinu pobřeží směrem na jih. Teprve porážka v námořní bitvě s Janovem v roce 1284 a postupné zanášení přístavu bahnem ukončily toto zlaté období. V roce 1405 se město dostalo pod nadvládu Florencie. Medicejští podporovali vědu, umění a obnovili pisánskou univerzitu, na které koncem 16. století učil i zdejší rodák Galileo Galilei.
V novověku se ústí řeky zaneslo bahnem a posunulo, takže přístav zmizel. Místní univerzita se proslavila a v současné době je Pisa známé univerzitní centrum. Studenti zdejších tří elitních univerzit tvoří skoro polovinu obyvatel. Ve 20. století se Pisa stala turistickým městem.
